| Главная » Файлы » Мои файлы |
Особливості системи гемостаза
| [ Скачать с сервера (63.4 Kb) ] | 09.09.2017, 10:00 |
| Особливості системи гемостаза при народженні: 1. З одного боку – тенденція цілісної крові до гіперкоагуляції за рахунок: - скорочення тромбінового і протромбінового часу, - підвищеної кількості 1,2 фрагментів протромбіну, - підвищеної кількості ензимів, що інгібірують комплекс антитробіна ІІІ, - продуктів деградації фібриногену і фібрину. 2. З іншого – тенденція до гіпокоагуляції за рахунок: - пониженого рівня прокоагулянтов (ІІ, УІІ ІХ, Х ), - пониженого рівня факторів контакту (прекалікреїну, кініногену), - пониженого рівня антитромбіну ІІІ, - протеїнів С і S, - низької активності фетального фібриногену, - підвищеного рівня УІІІ фактора і фактора Вілебранта, - транзиторного (в межах години) різкого підвищення активності фібринолізу, - великої кількості в крові гепарину, - низькій агрегаційно-адгезийної активності тромбоцитів під впливом АДФ і колагену в перших 3-4 дні життя. 3.Підвищення проникності судин внаслідок недостатності аргирофільного каркасу і підвищеної їх ламкості, а також недостатньої скоротливої здатності капілярів. В перші хвилини/години життя у дитини переважають гіперкоагуляційні впливи, що пов'язане з: 1) стресовою гиперкатехоламінемиєю; 2) підвищеним вмістом АКТГ, СТГ, альдостерону; 3) надходженням тканинного тромбопластину при відшаруванні плаценти; 4) фізіологічною поліцитемією; 5) підвищеною втратою води з поверхні шкіри, що впливає на властивості реології крові. У недоношених дітей, особливо з дуже малою масою при народженні, або у тих, що перенесли хронічну гіпоксію, а також від матерів з хронічною патологією шлунково-кишкового тракту у матері, при народженні відмічається більш низька концентрація вітаміну К, вітамін-К-залежних факторів згортання крові, факторів контакту (ХП, прекалікреїну, кініногенів з високою молекулярною масою), агрегаційних властивостей тромбоцитів, ще більш активний транзиторний фібриноліз в першу годину життя з подальшим його пригніченням при дуже низькому рівні плазміногена і антикоагулянтів, велика проникність і крихкість судинної стінки. Ці діти вже до пологів, в пологах і відразу після народження схильні до кровоточивості, і ця тенденція збільшується в перші дні життя (як правило, на тлі різних патологічних станів, які зазвичай у них є). При цьому у частини таких дітей кровоточивість поєднується з тромбозами через низьку активності фібринолізу і антикоагулянтів, розвитку декомпенсованого ДВЗ-синдрому. Таким чином, в ранньому неонатальному періоді (особливо в перший день життя) діти схильні як до тромботичним, так і геморагічним ускладненням. ГЕМОРАГІЧНІ СИНДРОМИ У НОВОНАРОДЖЕНИХ Етіологія. Причини кровоточивості в період новонародженості обумовлені: - переважним пошкодженням коагуляційної ланки гемостазу (коагулопатії); - переважним пошкодженням тромбоцитарної ланки гемостазу (тромбоцитопенії та тромбоцитопатії) ; - порушенням гемостазу змішаного ґенезу (ДВЗ-синдром). Класифікація. Первинні геморагічні розлади(у клінічно здорових дітей): - геморагічна хвороба новонароджених; - спадкові коагулопатії (гемофілія, афибриногенемия і ін.); - тромбоцитопенічні пурпуры (природжені ізоіммунна і трансиммунна; спадкові – синдром Віськота-Олдріча, гипо- або аплпзія мегакариоцитарного паростка і др.); - тромбоцитопатии (природжені, медикаментозні, такі, що розвиваються при лікуванні матери у останні дні вагітності саліцилатами, і іншими тромбоцитарними інгибіторами за наявності у матери і дитини спадкової тромбоцитопатії та ін.). Вторинні геморагічні розлади (симптоматичні): - декомпенсований ДВЗ-синдром; - тромбоцитопенічний геморагічний синдром; - коагулопатичний геморагічний синдром при інфекціях і гепатитах; - вітамін-К-дефіцитний геморагічний синдром при механічних жовтяницях; - медикаментозний тромбоцитопатичний синдром. ГЕМОРАГІЧНА ХВОРОБА НОВОНАРОДЖЕНИХ Етіологія. Біологічна роль вітаміну К полягає в активації процесу гамма-карбоксилирування залишків глутамінової кислоти в протромбіні (фактор П), проконвертині (фактор УП), антигемофільному глобуліні або проакцелерине (фактор1Х) і фактору Стюарта-Прауера (фактор Х), а також в антипротеазі С і S плазми, що беруть участь в антизгортаючих механізмах При недостатності вітаміну К в печінці відбувається синтез неактивних факторів П, УП, 1Х, Х, нездатних зв'язувати іони кальцію і повноцінно брати участь в згортанні крові. Вітамін К погано проникає через плаценту, тому його вміст в пуповинній крові завжди нижчий, ніж в організмі матери. У дітей нерідко виявляють практично нульовий вміст вітаміну К. Патогенез. Первинна геморагічна хвороба пов'язана з тим, що вміст вітаміну К у плода невеликий (не перевищує 50% рівня дорослої людини). Після народження надходження вітаміну К з грудним молоком незначне, а активне вироблення вітаміну К кишковою мікрофлорою починається 3 - 5-ої доби життя дитини. У недоношених з дуже низькою масою тіла невисокий рівень синтезу поліпептидних попередників плазмових факторів згортання крові печінкою. При пізній формі геморагічної хвороби порушення синтезу поліпептидних попередників плазмових факторів згортання приводить до порушення продукції факторів П, УП, 1Х, Х, або до їх якісних дефектів. В організм людини вітамін К поступає у вигляді філохінону – вітаміну К1, що міститься в рослинній їжі. Крім того, мікрофлора кишечника синтезує менахинон – вітамін К3, але у дорослих він мінімально або взагалі не всмоктується з кишечника, тоді як у немовлят всмоктується і є важливим джерелом вітаміну К для організму. Тому у новонароджених і грудних дітей діарея і прийом антибіотиків широкого спектру дії, особливо цефалоспоринів ІІІ покоління, що пригнічують мікрофлору кишечника, може викликати дефіцит вітаміну К і як наслідок - геморрагії. У молозиві і грудному молоці вітаміну К1 міститься в середньому 2 мкг/л, тоді як в коров'ячому – в середньому 5 мкг/л. Приведені цифри показують, що жіноче молоко не може забезпечити потреби у вітаміні К, і необхідний його синтез кишковою мікрофлорою. Причина мелени – утворення невеликих виразок на слизистій оболонці шлунку і 12-перстній кишки , в генезі яких провідну роль грає надлишок глюкокортикоїдів в крові новонародженого в результаті пологового стресу, ішемія шлунку і кишки. Певну роль у виникненні мелени і кривавої блювоти грають підвищена кислотність шлункового соку, гастроезофагальний рефлюкс і пептичний езофагіт. При К-гиповітамінозе в печінці відбувається порушення синтезу двох антикоагулянтів – протеїнів С і S, що може привести до поєднання геморагічних і тромботичних розладів у дитини. Провокуючими чинниками для розвитку пізньої (вторинною) форми дефіциту вітаміну К можуть стати діарея з мальабсорбцією жирів, що продовжується більше 1 тижня, атрезія жовчних шляхів, гепатит і інші види холестатичних жовтяниць, кистофиброз підшлункової залози, масивна антибіотикотерапія з використанням препаратів широкого спектру дії, дефіцит α-1-антитрипсина, целіакія. Класифікація - рання (перші 24 години життя). Виникненню сприяє використання матір’ю антикоагулянтів непрямої дії, протисудомих препаратів, диуретиків, гепатопатії і энтеропатії, дизбіози кишечника у матери. - класична (2 – 7 діб життя). Виникненню сприяє недоношеність, відсутність або недостатній об'єм грудного вигодовування, проведення парентерального живлення, проведення масивної антибактеріальної терапії, хронічна гіпоксія плоду та асфіксія під час пологів, кесарев розтин, пологова травма. - пізня (2 -8 тиждень життя). Виникає у дітей з муковісцидозом, целіакією, атрезією жовчовивідних шляхів, холестатичними жовтяницями, а також у новонароджених, які отримували масивну антибактеріальну терапію з використанням антибіотиків широкого спектру дії. Клінічна картина. Рання геморагічна хвороба проявляється кровоточивістю в перші години або добу життя у вигляді кривавої блювоти (гематомезис), легеневої кровотечі, крововиливу в органи черевної порожнини (особливо часто в наднирники, печінку, селезінку), мелени (дьогтеподібний стілець). Геморагічна хвороба новонароджених може початися ще внутришньоутробно, і у дитини вже при народженні виявляють внутричерепні крововиливи, кефалогематому, шкірні геморагії, кровотечі з пупка. У переході К-вітамінодефіциту в геморагічний синдром провокуючу роль відіграє гіпоксія плоду, асфіксія новонародженого, пологовий травматизм. Класична геморагічна хвороба. Захворювання починається на 2 - 5-й день життя. Найбільш характерна поява мелени (дьогтеподібного стільця, який на відміну від меконію оточений на плівці червоним обідком) і відрижки кавовою гущею; можливі шкірні геморрагії (екхімози і петехії), кровотечі після відпадання залишку пуповини або у хлопчиків після обрізання крайньої плоті, носові кровотечі, кефалогематоми, гематурія У дітей з важкою гіпоксією і родовими травмами високий ризик внутрічерепних крововиливів під апоневроз, внутрішніх гематом (крововилив в надниркові, що супроводжуються гострою наднирковою недостатністю), легеневих і інших кровотеч. При масивних кровотечах розвивається важка постгеморагічна анемія. У дітей з меленою можлива гіпербілірубінемія із-за посиленого розпаду еритроцитів в кишечнику. При тромботических розладах можуть виникати ішемічні некрози шкіри кінцівок, грудей, живота і ін. Геморагічна хвороба новонароджених за своїм перебігом буває доброякісною, або легкою формою, середньоі тяжкості і злоякісною, або важкою. При легкій формі кровотеча припиняється через 1-3 дні. Втрати крові порівняно невелекі. Загальний стан дитини порушений мало. Анемізація не досягає значного ступеня. Згортання крові майже в межах норми. Прогноз відносно сприятливий. При важкій формі кровотеча досягає значних розмірів, кров майже безперервно виділяється з anus’у, стійка блювота з великим вмістом крові, обширні екхімози, пупкові кровотечі та ін. прояви кровоточивості. Згортання крові значно подовжено. Прогноз завжди серйозний. Тривалість геморагічного синдрому складає декілька (зазвичай до п'яти) діб. Пізня геморагічна хвороба розвивається у віці 2 - 12 тижнів у дітей, що мають вище зазначені захворювання, у вигляді внутрішньочерепних крововиливів (більше 50% випадків), обширних шкірних екхімозів, мелени, гематомезіса, кровотеч з місць ін'єкцій. Ускладненням геморагічної хвороби новонароджених може бути розвиток гіповолемічного постгеморагічного шоку. Діагностика. Лабораторні дослідження При обстеженні загального аналізу крові визначають час згортання крові (характерне його подовження), час кровотечі (нормальне), кількість тромбоцитів (нормальне або злегка підвищена). Для виявлення анемії визначають кількість еритроцитів, гемоглобіну і гематокрит. При значній крововтраті відзначають анемію, найбільш виражену через 2-3 діб після кровотечі. У коагулограмі протромбіновий час і активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) подовжений, тромбіновий час нормальний. Тест Апта-Даунера проводиться при появі крові в стільці і кров'яної блювоти у дітей першого дня життя. Для цієї мети беруть кров'яні блювотні маси або кал, розводять водою і отримують рожевий розчин, що містить гемоглобін. Після центрифугування 4 мл надосадкової рідини змішують з 1 мл 1% гідрат окислу натрію. Зміна кольору рідині (оцінюють через 2 хв.) на коричневий свідчить про наявність в ній гемоглобіну А, а збереження рожевого кольору – про наявність гемоглобіну дитини (лужно-резистентний Hb F), тобто про мелену. Інструментальні дослідження Залежать від локалізації крововиливу. При підозрі на ВЧК роблять нейросонографію, при підозрі на крововилив в наднирники – УЗД черевної порожнини. З метою контролю виникнення гіповолемічного шоку моніторують пульс, частоту дихання, артеріальний тиск і ін. Таблиця 1. Лабораторні дані при найбільш поширені геморагічні синдроми у новонароджених. Показники Норми у доношених дітей Геморагічна хвороба Гемофілія Тромбоцитопенія ДВЗ-синдром (2-а фаза) Час згортання 2-4 хв. Подовжений Подовжений Норма Подовжений Час кро-вотечі 3-4 хв. Норма Норма Подовжений Подовжений Кількість тромбоцитів 150-400х 109/л Норма Норма Понижена Понижена Протромбі-новий час (ПЧ) 13-16 сек. Подовжений Норма Норма Подовжений Тромбіновий час (ТЧ) 10-16 сек. Норма Норма Норма Подовжений АЧТЧ 45-60 сек. Подовжений Подовжений Норма Подовжений Фібриноген 1,5-3,0 г/л Норма Норма Норма Понижений ПДФ 0-7 мг/л Норма Норма Норма Підвищений Приклад формулювання діагноз: Геморагічна хвороба новонародженого, класична, средньотяжка форма. Диференціальний діагноз. Клінічна картина геморагічних синдромів у новонароджених майже ідентична. Всі вони можуть супроводжуватися кровоточивістю із слизових оболонок, пуповини. Шлунково-кишкового тракту, крововиливами в шкіру у вигляді петехій або екхімозів. Тому в кожному випадку необхідне лабораторне обстеження. Особливо при кровотечі з пуповини і шлунково-кишкового тракту, а також при симптомах, які вказують на внутрішню кровотечу, - швидке погіршення загального стану, бідність, зміна дихання і серцевої діяльності, іноді з розвитком клініки гіповолемічного шоку. За відсутності термінової допомоги стан дитини прогресивно погіршується і протягом 1 – 2 годин може наступити смерть. Мелену і дьогтьоподібний стілець у дітей перших днів життя необхідно диференціювати з «синдромом заковтнутої крові» матери, який зустрічається у одного з трьох дітей, що мають кров в стільці. Для цих цілей використовується тест Апта, описаний вище. Із спадковими коагулопатіями, що виникають унаслідок дефіциту одного з факторів згортання крові (гемофілія А і В і ін.). Найчастіше в перші місяці життя кровоточивість у таких дітей не виникає у зв'язку з гемостатичними властивостями молока, особливостями реактивності організму, їх способом життя. Проте, будь-яка неонатальна патологія (асфіксія, інфекції, родова травма і ін.) збільшує ризик виявлення спадкового дефекту гемостазу. Особливо підозріло в плані наявності кровоточивості у разі появи геморагічного синдрому у клінічно здорової дитини у вигляді масивного внутрішньочерепного крововиливу. В цьому випадку необхідне обов'язкове дослідження гемостаза для виключення спадкових коагулопатій. Загальними проявами неонатальної кровоточивості при всіх видах таких коагулопатій можуть бути тривала кровотеча після обрізання крайньої плоті, з пупкової ранки, кров'яні виділення з місць ін'єкцій, великі кефалогематоми, гематоми в місцях ін'єкцій (особливо часто сідничні), що не такий характерний для класичної геморагічної хвороби, а так само нормальний протромбіновий час. На спадковий дефект гемостаза підозрілі отримання повторної свіжої крові при люмбальних пункціях, рецидивуюча мелена або гематомезис. Таблиця 2. Скрінінг-тести при дефіцитах прокоагулянтів. Фактори Протромбіновий час АЧТЧ Тромбіновий час Рівень фібриногену Фактор І Подовжений Подовжений Різко подовжений Різко понижений ІІ Подовжений Норма Норма Норма У Подовжений Норма Норма Норма УІІ Подовжений Норма Норма Норма УІІІ Норма Подовжений Норма Норма ІХ Норма Подовжений Норма Норма Х Норма Подовжений Норма Норма ХІ Норма Подовжений Норма Норма ХІІ Норма Норма Норма Норма З тромбоцитопеніями (стан, при якому число тромбоцитів в периферичній крові нижче 150х109/л), що виникають унаслідок декількох причин : 1) підвищеного руйнування тромбоцитів в результаті: • імунних механізмів: - ізоімунна тромбоцитопенічна пурпуру (розвиток захворювання пов'язаний з наявністю імунологічного конфлікту, обумовленого несумісністю плоду і матери за тромбоцитарними антигенами (найчастіше по Рlа1-антигенам). Ізосенсибілізація може бути як при повторній, так і при першій вагітності. Зустрічається з частотою 1 на 5-10 тис. новонароджених. - алоімунна форма виникає при несумісності по одній з групових систем крові, трансфузии дитині чужих тромбоцитів за наявності до них антитіл. Частота неонатальної алоіммунної тромбоцитопенії складає 1 випадок на 2 тис. новонароджених. - трансімунна тромбоцитопенічна пурпура розвивається у 30-50-75% дітей, народжених від матерів, страждаючих аутоімунною тромбоцитопенією. Протікає сприятливо, оскільки припиняється надходження антитіл після народження дитини. • механічного руйнування (синдром Казабаха-Мерріта і ін.) 2) підвищеного споживання (ДВЗ-синдром, тромбози ін.) 3) недостатній продукції (природжені гемабластозы, гіпопластичні анемії). Тромбоцитопенії діляться на первинні і вторинні. Первинні – це трансімунні, алоімунні і ізоіммунні тромбоцитопенічні пурпури. Вторинні (симптоматичні) тромбоцитопенії виступають як симптом при різних інфекційних захворюваннях, імунодефіцитних станах (синдром Віськотта-Олдріча), синдромі Казабаха-Мерріта (гігантська гемангіома), гемобластозах, апластичній анемії, і інших станах і захворюваннях періоду новонародженості (недоношеність, ЗВУР, переношеність, асфіксія, респіраторні розлади, діабетична фетопатія, холодова травма, виразково-некротичний ентероколіт і ін.). Діагностичні критерії: Анамнестичні: • наявність у матери аутоімунної тромбоцитопенії, системного червоного вовчаку, синдрому Еванса і ін..; • преморбідний фон (недоношеність, ЗВУР, переношеність і ін.); • наявність основного захворювання (ВУЇ, імунодефіцитні стани, гігантська гемангіома і ін.). Клінічні: • геморагічний синдром в перші дні життя дитини у вигляді шкірного синдрому (петехії, екхімози), кровотечі з мікроциркуляторного русла (носові, з ясен), мелени, які при трансимунній формі йдуть на спад; • при вторинних тромбоцитопеніях ці явища розвиваються на тлі основного захворювання, характерним часто є гепатоспленомегалія; • при синдромі Вісотта-Олдріча приєднуються повторні гнійні інфекції, екзематозні висипання, спленомегалія. Лабораторні: • тромбоцитопенія; • подовження часу кровотечі за Дюком (більше 4 хв.); • виявлення материнських антитіл до тромбоцитів дитини з великою кількістю Ig G на поверхні тромбоцитів матери (при трансимунной формі); • наявність антитромбоцитраних антитіл в сироватці матери при нормальній кількості Ig G на поверхні тромбоцитів матери (при ізоімунній формі); • лімфопенія, зниження рівня Ig М, підвищення Ig М і Ig А, нормальний або підвищений рівень Ig G, порушення агрегації тромбоцитів (при синдромі Віскотта-Олдріча); • зниження рівня У і УІІІ факторів і фібриногену у зв'язку із споживанням, анемія (при синдромі Казабаха-Мерріта); • анемія, лейкопенія, яка змінялася гіперлейкоцитозом, «лейкемічне зяяння», прискорення ШОЕ. Мієлограма: збільшення кількості бластних кліток (при гемабластозах); • панцитопенія, відсутність ретикулоцитов, прискорення СОЕ (при апластической анемії). З ДВЗ-синдромом, як найбільш частою причиною кровоточивості у новонароджених. ДВЗ-синдром супроводжується виникненням дифузних фібринових депозитів в мікросудинах, утворенням внутрішньосудинних мікрозгустків із споживанням в них прокоагулянтів і тромбоцитів, патологічним фібринолізом і одночасним розвитком кровоточивості із-за дефіциту гемостатичних факторів. ДВЗ-синдром розглядається як компонент синдрому системної запальної відповіді при інфекційній і неінфекційній патології (тяжкі вірусні і бактерійні інфекції, гіпотермія, тяжка гіпоксія і асфіксія, патологічний ацидоз, всі види шоку, гостра гіпотензія, всі види деструкції і травми). Схильність новонароджених до розвитку ДВЗ-синдрому пояснюють наступними причинами: низька здібність РЕС до елімінації проміжних продуктів згортання крові, нездатність печінки до адекватного підвищення синтезу прокоагулянтів і антикоагулянтів, складність підтримки адекватної перфузії в судинах малого калібру, уразливість більшості пускових механізмів, що приводять до ДВЗ-синдрому. Діагностичні критерії: Клінічні: • тривалі кровотечі з місць ін'єкцій, пурпура і екхімози, спонтанні кровотечі (легеневі, шлунково-кишкові, носові, гематурія), спонтанні крововиливи у внутрішні органи і мозок; • клінічні прояви тромбозів – некрози шкіри, гостра ниркова недостатність; • артеріальна гіпотензія, акроцианоз, олігоурія або анурія, дрібновогнищева неврологічна симптоматика, різних ступенів пригнічення ЦНС, дихальна недостатність і СДР дорослого типу і ін. Лабораторні: • подовження часу згортання і часу кровотечі; • різке подовження протромбінового і тромбінового часу, АЧТЧ • зниження концентрації фибриногогену і тромбоцитів в крові; • підвищена кількість продуктів деградації фібрину. Лікування геморагічної хвороби новонароджених. - замісна терапія • Вітамін К1 в дозі 1-2 міліграми/кг маси тіла парентерально, бажано внутрішньовенно, щоб уникнути утворення гематом. Перевагу віддають вітаміну К1 (фитоменадіон, канакіон, мефіон), що ефективніше підвищує рівень в крові факторів П, УП, 1Х, Х при дефіциті вітаміну К. При відсутності вітаміну К1 вводять 1% розчин вікасолу (вітаміну К3) в дозі 0.3-0,5 мл доношеним і 0.2-0,3 мл недоношеним новонародженим дітям внутрішньом'язово. Небезпеки розвитку підвищеного гемолізу при введенні середніх доз вікасолу немає. Лише у дозі більше 10 міліграма на добу у дітей перших 5 днів життя вікасол може викликати підвищений гемоліз. Тому введення вікасолу протипоказано новонародженим з гемолітичною жовтяницею. Швидка реакція на введення вітаміну К і припинення кровотечі через 4-8 годин після його введення є підтвердженням правильного діагнозу. • Швидке переливання свіжозамороженої плазми в дозі 10-15 мл/кг маси тіла рекомендується за наявності небезпечної для життя кровотечі у дітей з низьким рівнем протромбінового комплексу. Одночасне застосування плазми і вітаміну К підвищує фактори згортання крові до гемостатичного рівня швидше, ніж один вітамін К. В той же час переливання плазми без вітаміну К дає більш короткочасний терапевтичний ефект із-за короткого періоду напіврозпаду УП фактору. - місцева гемостатична терапія • Перев'язка пуповинного залишку нижча за місце кровотечі. • Тампони з гемостатичною губкою або тромбіном на пупкову ранку і інші ділянки шкіри, що кровоточать. • Розчин тромбіна або андроксона в епсилон-амінокапроновій кислоті всередину при мелені: ампулу сухого тромбіна розчиняють в 50 мл 5% розчину епсилон-амінокапронової кислоти, додають 1 мл 0,025% розчин андроксону і дають по 1 чайній ложці 3-4 рази на день. - при мелені і гематомезисі дітей годують охолодженим до кімнатної температури зцідженим грудним молоком, а також призначають розчин соди по 1 чайній ложці 3 рази на день . Профілактику геморагічної хвороби в Україні проводять не всім дітям, а тільки новонародженим високого ризику. Для віднесення новонародженого до групи високого ризику враховують наступні дані. Чинники ризику у матери: - прийом під час вагітності антикоагулянтів непрямої дії, протисудомних препаратів, гестоз на тлі низького синтезу естрогену (менше 10 мг/доб.); - великих доз антибіотиків широкого спектру дії, протитуберкульозних засобів. - захворювання матери (гепатопатії і энтеропатії, дисбіози кишечника). Патологія в пологах: - хронічна гіпоксія плоду і асфіксія в пологах; - пологи шляхом кесарева розтину; | |
| Просмотров: 637 | Загрузок: 10 | Рейтинг: 0.0/0 | |
| Всего комментариев: 0 | |