| Главная » Файлы » Доклады » Доклады |
Целіакія
| [ Скачать с сервера (72.8 Kb) ] | 21.09.2017, 08:29 |
| Целіакія — форма ентеропатії, що уражає тонкий кишечник у генетично схильних дітей і дорослих, процес запускається при вживанні їжі, що містить глютен. Відома також під назвою черевне спру, глютен-чутлива ентеропатія або нетропічне спру. Глютен — група білків пшениці, жита і ячменю, які при випіканні тіста з цих злаків надають йому необхідних хлібопекарських властивостей. 2. Ключові поняття • Поширеність целіакії серед здорового населення коливається приблизно від 1 на 100 до 1 на 300 у більшості частин світу. • У більшості пацієнтів із целіакією є мінімальні симптоми або хвороба перебігає атипово. • Щоб встановити діагноз целіакії, необхідно мати такі дані: • характеристику гістопатологічних змін біопсії слизової кишки; • клінічне поліпшення у відповідь на дієту, вільну від глютену. • Серологічні тести відіграють роль у: • підтвердженні діагнозу целіакії; • скринінгу людей на тих, що належать до групи ризику, і тих, що не належать до групи ризику; • ідентифікації пацієнтів, яким доцільно виконати біопсію; • обстеженні пацієнтів з підвищеним ризиком захворювання на целіакію. • Пацієнти з целіакією не повинні вживати пшеницю, жито або ячмінь. • Пацієнти, як звичайно, повинні строго дотримуватися дієти, що не містить глютену, упродовж усього життя. • Пацієнти з активною (клінічно вираженою) целіакією мають підвищений ризик смерті порівняно із загальною популяцією населення. Однак цей підвищений ризик смертельного кінця повертається до звичайного рівня після 3–5 років строгого дотримання безглютенової дієти. • У дорослих целіакію (Ц) діагностують у середньому пізніше, ніж через 10 років після появи перших симптомів хвороби. • Не відповідає дійсності твердження про те, що ця хвороба уражає тільки європеоїдів. • Овес можна вживати в їжу, але тільки в очищеному вигляді, а невелика підгрупа хворих на целіакію (<5%) не повинна вживати його в їжу взагалі. • Прийнятною є дієта на основі кукурудзи і рису. • Родичі першого ступеня і (меншою мірою) другого ступеня спорідненості мають підвищений ризик Ц. 3. Епідеміологія 3.1. Вступ Ще недавно вважали, що Ц є рідкісним захворюванням і що вона виникає тільки в європеоїдів, головним чином у дітей, з типовим проявом у вигляді втрати ваги й діареї. Нині відомо, що це не відповідає істині. • Ц поширена у всьому світі з частотою від 1:100 до 1:300. • Відношення «жінки/чоловіки» становить 2:1. • Ц часто виникає без гастроінтестинальних симптомів. • Немає істотної різниці стосовно як пацієнтів із клінічними проявами, так і пацієнтів з відсутністю ризику в усіх країнах і географічних районах, у яких було проведено епідеміологічні дослідження. • Епідеміологія Ц має характеристики айсберга — є набагато більше недіагностованих випадків (нижче ватерлінії), ніж діагностованих випадків хвороби (вище ватерлінії). • Ризик Ц набагато вищий у родичів першого ступеня спорідненості (до 10%), менший — у родичів другого ступеня споріднення, також у людей з діабетом й іншими автоімунними захворюваннями, хворобою Дауна й деякими іншими аналогічними хворобами (див. 5.7). • Фертильність порушена у частини хворих на Ц. • Вагітність може мати несприятливий перебіг у пацієнток з недіагностованою Ц, особливо якщо симптоми захворювання вже були раніше. • Тяжка клінічна картина Ц може розвинутися протягом вагітності або в післяпологовому періоді майже в 17% пацієнток. 3.2. Поширеність целіакії Поширеність Ц — це кількість випадків захворювань у населення в певний період часу, вона подібна в різних регіонах світу. Не встановлено зростання кількості нових випадків Ц, виявлених за певний період у певній групі населення, — локального чи глобального. Усі експерти погодилися використовувати образ айсберга щодо Ц: поширеність захворювання відображає загальний розмір айсберга, тоді як частина нижче ватерлінії представляє загальну кількість недіагностованих випадків Ц у певної групи населення в певний період часу. Область над ватерлінією — верхівка айсберга — представляє кількість клінічно діагностованих випадків захворювання. У 1991 році R. Logan опублікував свою концепцію айсберга целіакії. У Європі на кожен випадок діагностики Ц, проведеної на підставі клінічної підозри, є багато випадків, які залишаються недіагностованими через те, що вони перебігали латентно, безсимптомно або ж унаслідок діагностичної помилки. Відношення діагностованих до недіагностованих випадків Ц у Європі перебуває на рівні від 1:5 до 1:13. Ключове дослідження 2003 року Fasano et al. свідчить, що поширеність Ц має такий вигляд: Група ризику — родичі першого ступеня спорідненості 1:10 Група ризику — родичі другого ступеня спорідненості 1:39 Група ризику — пацієнти із симптомами 1:56 Групи поза ризиком 1:133 Нині прийнято вважати, що загальний розмір айсберга більш-менш однаковий у всьому світі, хоч рівень «ватерлінії» може бути різним у різних країнах. У Європі і США, наприклад, поширення Ц однакове серед здорового населення і в групі ризику, однак у США айсберг «сидить глибше у воді» — тут діагностують менше випадків захворювання, ніж у Європі. Поширеність целіакії пов’язана з поширеністю DQ2 і меншою мірою — DQ8. Вона також асоціюється з широким спадковим гаплотипом, що включає класи I і II HLA (A, B, DR, DQ). Це необхідна, але не достатня умова для розвитку Ц. Ключовим чинником є глютенове навантаження — Ц без глютену не буває. У популяціях, які не мають DQ2, наприклад у японців або китайців, не очікується виникнення Ц, за винятком осіб із DQ8. 4. Патогенез, природний перебіг і поєднані стани 4.1. Патогенез і генетична схильність Вважається, що Ц, яку також називають черевне спру, глютен-чутлива ентеропатія або нетропічне спру, виникає внаслідок активації як клітинної (Т-клітини), так і гуморальної (В-клітини) імунної відповіді на присутність глютенів (проламінів і глютенінів) пшениці, жита і ячменю та (рідко) вівса у генетично схильних осіб. Генетичну схильність припускають на підставі високої конкордантності між монозиготними близнюками (до 70%) та асоціації з певним типом ІІ лейкоцитарних антигенів людини (HLA). HLA-DQ2 — виявляють майже у 95% пацієнтів з Ц, тоді як решта пацієнтів має HLA-DQ8. Експресія цих HLA-DQ2 або HLA-DQ8 молекул є необхідною, але не достатньою умовою для розвитку захворювання. Результати дослідження братів і сестер (ризик целіакії становить 10%) та ідентичних близнюків підтверджують, що гени HLA є необхідними для розвитку хвороби, але не єдиними генами, які необхідні для того, щоб хвороба могла проявитися. Встановлено, що HLA визначають приблизно 1/3 генетичної дисперсії захворювання. Ризик генетичної схильності (непідтверджений) Загальна популяція 1% Наявність DQ2 або DQ8 2–3% Родичі другого ступеня спорідненості, невідомий HLA 10–15% Родичі другого ступеня спорідненості, мають DQ2 або DQ8 20–30% Наявність автоантитіл до сполучнотканинних елементів, що оточують гладкі м’язи, відомих як ендомізіум, є високоспецифічною для Ц. Мішенню для таких антитіл, як тепер стало відомо, є тканинний ензим трансглютаміназа (тТГ). Цей ензим може відігравати головну роль у патогенезі Ц шляхом дезамінування гліадину, що призводить до вираженої проліферативної відповіді гліадин-специфічних Т-клітин, які втягуються в запалення слизової, і подальшої активації В-клітин у пацієнтів, що мають HLA-DQ2 або -DQ8. 4.2. Природний перебіг Природний перебіг клінічно безсимптомної Ц залишається неясним; необхідні подальші дослідження для того, щоб поліпшити наше розуміння природної історії пацієнтів з асимптоматичною Ц. Більшість наших сучасних знань стосується природного перебігу і клінічної картини клінічних проявів Ц у діагностованих пацієнтів (більшість з яких належить до тяжкого кінця клінічного спектра). У тих випадках, коли Ц залишається нерозпізнаною, збільшується ризик виникнення небезпечних для життя ускладнень, які важкі для лікування, — наприклад лімфоми тонкої кишки. Таблиця 1. Можливі ускладнення, якщо Ц залишається нерозпізнаною • Рак (перевищує співвідношення 1,3:1,0) (крім колоректального раку) • Злоякісні лімфоми • Пухлини тонкої кишки • Пухлини рота і глотки • Аденокарцинома товстої кишки • Непояснена безплідність (12%) • Остеопороз (підвищений ризик для пацієнтів із класичними симптомами) • Уповільнений ріст • Автоімунні захворювання 4.3. Поєднані стани 4.3.1. Злоякісні захворювання Злоякісні захворювання частіше виникають у пацієнтів з наявністю тривалий час перебігаючої нелікованої класичної Ц. Аденкарцинома тонкої кишки, стравоходу або орофарингеальна плоскоклітинна карцинома й негоджкінська лімфома виникають у пацієнтів із Ц частіше, ніж у здорових осіб контрольної групи. Вважається, що безглютенова дієта захищає від розвитку злоякісних захворювань, хоча це й не стосується розвитку залежних від ентеропатії Т-клітинних лімфом у пацієнтів з целіакією, діагностованих у віці понад 50 років. 4.3.2. Остеопороз Проведення дослідження мінеральної щільності кістки рекомендується у випадку встановлення діагнозу Ц, тому що зниження щільності кістки характерне як для дорослих, так і для дітей із Ц. Зниження щільності кістки виражене більшою мірою в симптомних пацієнтів, ніж у випадках безсимптомного перебігу захворювання, й супроводжується підвищеним ризиком переломів. Мінеральна щільність кістки підвищується після вживання безглютенової дієти, однак може не повернутися до нормального рівня. 4.3.3. Фертильність Ц може призводити до затримки менструацій, передчасної менопаузи, аменореї, повторних викиднів і зниження фертильності. Дослідження повідомляють як про безпліддя в окремих пацієнток, так і про нормальну кількість вагітностей і кількість дітей в інших пацієнток. Для уточнення цієї проблеми необхідні подальші дослідження. Повідомляється також, що діти в пацієнтів із Ц мали при народженні низьку вагу, серед них була вища перинатальна смертність і коротший термін вигодовування грудьми. Дотримання безглютенової дієти супроводжується поверненням до нормальної ситуації. Ц клінічно вперше може проявитися під час вагітності або в післяпологовому періоді. Недіагностована Ц може бути виявлена у неплідних жінок під час скринінгу цього захворювання, однак на це вказується не в усіх дослідженнях. Безпліддя у чоловіків також може бути обумовлене Ц. Більше того, у чоловіків із цим захворюванням також є тенденція до того, що їхні діти народжуються недоношеними й мають нижчу масу тіла при народженні порівняно з дітьми здорових батьків. 4.3.4. Автоімунні захворювання Дотепер залишається незрозумілим, чи Ц є запальним розладом із вторинними автоімунними реакціями, чи вона є первинною автоімунною хворобою, індукованою відомими факторами. Автоімунні порушення в дорослих пацієнтів із Ц виникають у десять разів частіше, ніж у загальній популяції. Ці розлади включають: • Інсулінозалежний цукровий діабет 1 типу • Патологію щитоподібної залози • Синдром Шегрена • Хворобу Аддісона • Автоімунну патологію печінки • Кардіоміопатію • Неврологічні розлади У тому випадку, якщо в пацієнта наявне автоімунне захворювання і Ц, то Ц часто перебігає безсимптомно і тому автоімунне захворювання, як звичайно, діагностують першим. 4.3.5. Герпетиформний дерматит Герпетиформні дерматити розглядаються як шкірні прояви глютенової чутливості в пацієнтів із Ц. Герпетиформний дерматит (ГД) — це тяжке імунне захворювання із розвитком виражених сверблячих висипань і міхурів. Висипання, як звичайно, виникають на ліктях, колінах і сідницях, хоча в пацієнтів з ГД відсутні симптоми з боку травного каналу, однак у них, як звичайно, наявне ураження кишківника, характерні для Ц. ГД діагностують з допомогою біопсії шкіри. Лікування полягає у призначенні безглютенової дієти і препаратів для усунення висипань, наприклад, дапсону або сульфапіридину. Таке лікування може тривати кілька років. Ураження шкіри і тонкої кишки є глютензалежними і пов’язані з HLA-DQ, при цьому немає генетичних відмінностей, які б пояснили ці два фенотипи. 5. Діагностика целіакії 5.1. Вступ Клінічна класифікація Ц зазнала змін; нині більшість експертів згідна з такою класифікацією: • Класична. В основному гастроінтестинальні симптоми. • Атипова. В основному негастроінтестинальні симптоми — як правило, один або кілька симптомів. • Безсимптомна. Відсутність симптомів, незважаючи на наявність характерного ураження кишки. 5.2. Диференціальний діагноз Ц представлена дуже широкою і мінливою клінічною картиною; водночас є багато захворювань зі змінами слизової, аналогічними до тих, які виникають при Ц. Таблиця 2. Стани зі змінами слизової, подібними до Ц • Тропічне спру • ВІЛ-ентеропатія • Змішані імунодефіцитні стани • Радіаційні ушкодження • Недавно проведена хіміотерапія • Хвороба «трансплантат-проти-хазяїна» • Хронічна ішемія • Лямбліоз • Хвороба Крона • Еозинофільний гастроентерит • Синдром Золлінгера-Еллісона • Автімунна ентеропатія • Асоційована з ентеропатією Т-клітинна лімфома • Рефрактерне спру • Колагенове спру (Чотири останніх захворювання, можливо, пов’язані з Ц) 5.3. Діагностичні тести Тільки ендоскопія з біопсією тонкої кишки в поєднанні з позитивною на Ц серологією дають певний діагноз. Такий підхід вважається золотим стандартом. Таблиця 3. Діагностика целіакії Роль ендоскопії при підозрі на целіакію. Хоч ендоскопія може виявити показання для взяття біопсії, сама вона не є достатньо чутливою для виявлення всіх проявів Ц в популяції. Характерними ендоскопічними знахідками є: • Фестончасті складки, тріщини і мозаїчний рисунок • Сплощені складки • Зменшення розмірів і повне зникнення складок при максимальній інсуфляції Біопсія тонкої кишки. Біопсія тонкої кишки разом з позитивними даними серологічних досліджень є золотим стандартом діагностики целіакії. Множинні біопсії беруть із другої і третьої частини дванадцятипалої кишки (низхідна і нижньогоризонтальна). Ендосокпія нині стала найзручнішим методом отримання біоптатів слизової тонкої кишки. Метод біопсії з присмоктуванням (капсула Кросбі) забезпечує одержання найкращих зразків. Гістологічна характеристика ентеропатії при целіакії. Ц уражає слизову оболонку проксимальної частини тонкої кишки, тяжкість ушкодження поступово зменшується в напрямку до дистальної частини тонкої кишки, хоча в деяких випадках ушкодження може поширюватися й на клубову кишку. Ступінь проксимального ураження варіює у значних межах залежно від тяжкості захворювання. Проксимальне ураження може бути дуже помірним при безсимптомних випадках захворювання з незначними гістологічними змінами або навіть їх відсутністю у середній частині порожньої кишки. У деяких випадках можуть бути зміни слизової оболонки шлунка і прямої кишки. Зрідка ураження у дванадцятипалій/верхній частині порожньої кишки мають вогнищевий характер, це можна підтвердити шляхом негайної повторної біопсії в окремих пацієнтів з наявністю позитивного тесту на ендомізіальні антитіла (ЕМА). Однак для цього є підстави тільки в тому випадку, якщо у всіх трьох зразках, узятих при першій біопсії, була нормальна гістологічна картина. Класифікація ураження тонкої кишки за Маршем (Marsh): Стадія Знахідки Стадія 0 Преінфільтративні зміни слизової; у 5% пацієнтів із ГД при біопсії тонкої кишки виявляють нормальну картину. Стадія I Збільшена кількість інтраепітеліальних лімфоцитів (ІЕЛ) — більше ніж 30 на 100 ентероцитів. Стадія II Гіперплазія крипт. На додаток до збільшення кількості ІЕЛ збільшується глибина крипт без зменшення висоти ворсинок. Глютен може викликати ці зміни, які виявляють у 20% нелікованих пацієнтів із ГД і Ц. Стадія III Атрофія ворсинок; А — часткова, В — субтотальна, С — тотальна. Це класичне ураження при целіакії, його знаходять у 40% із ГД і 10–20% родичів першого ступеня хворих на Ц. Незважаючи на виражені зміни слизової, у багатьох осіб симптоми захворювання відсутні, такі випадки розцінюються як субклінічні або приховані (німі). Зазначені зміни слизової є характерними, але їх недостатньо для діагнозу Ц, тому що їх виявляють при тяжкому лямбліозі, дитячій харчовій чутливості, хворобі «трансплантат-проти-хазяїна», хронічній ішемії тонкої кишки, тропічному спру, імуноглобуліновій недостатності та інших імунодефіцитах та при відторгненні трансплантата. Стадія IV Тотальна атрофія ворсинок. Ці зміни можна розглядати як кінцеву стадію ушкодження у дуже невеликої групи пацієнтів, які нечутливі до відміни глютену, у них можуть розвинутися злоякісні ускладнення. Можуть бути відкладення колагену у слизовій і в підслизовому шарі (колагенозне спру — ураження, яке може бути пов’язаним з Ц). Пацієнти з IV стадією ураження слизової, як правило, нечутливі до лікування стероїдами, імуносупресивними препаратами або хіміотерапії. 5.4. Використання сироваткових антитіл для діагностики целіакії • IgA ендомізіальні антитіла (IgA ЕMA; найвища діагностична точність) • IgA тканинні трансглютаміназні антитіла (IgA тТГ) • IgA антигліадинові антитіла (IgA АГА) • IgG антигліадинові антитіла (IgG АГА) Серологічні дослідження при діагностиці целіакії повинні бути розділені на дві групи залежно від цільових антигенів: • Тести на анти-тТГ антитіла • Тести на антигліадинові антитіла. IgА ЕМА — IgA ендомізіальні антитіла, що зв’язуються з ендомізіумом, сполучною тканиною навколо гладких м’язів; це дає характерну картину при фарбуванні — її видно при непрямій імунофлюоресценції. Результати тесту оцінюються просто — як позитивні або негативні, оскільки навіть низькі титри сироваткових IgA ендомізіальних антитіл є специфічними для Ц. Антиген-мішень ідентифікується як тканинна трансглютаміназа (тТГ або трансглютаміназа 2). Тест на IgA ендомізіальні антитіла помірно чутливий і високоспецифічний для нелікованої (активної) Ц. Антитканинні трансглютаміназні антитіла (IgA тТГ). тТГ — це антиген, проти якого спрямовані антиендомізіальні антитіла. Анти-тТГ антитіла високочутливі і специфічні для діагностування Ц. Ензим-зв’язані імуносорбентні набори (ELISA) для визначення IgA анти-тТГ антитіл застосовуються нині дуже широко, вони прості у використанні й коштують дешевше, ніж імунофлюоресцентні набори, які застосовуються для виявлення IgA ендомізіальних антитіл. Діагностична точність імунологічних аналізів IgA анти-тТГ була підвищена за рахунок використання для виготовлення людської тТГ замість тТГ тварин, яку застосовували раніше. Набори для визначення антигліадинових антитіл (IgA АГА й IgG АГА) Гліадини є основними накопичувальними білками пшениці, що мають загальну назву глютен. Очищений гліадин легко доступний для застосування як антиген для тестів ELISA для визначення сироваткових антигліадинових антитіл. Рівень сироваткових антигліадинових антитіл часто буває підвищеним у нелікованих пацієнтів з Ц, тому антигліадинові набори вже кілька років використовували з діагностичною метою. Хоча ці тести і засвідчують помірну чутливість і специфічність (особливо IgА), їх позитивне передбачувальне значення щодо виявлення захворювання в загальній популяції відносно низьке. Нині АГА тести не рекомендують застосовувати через їхню низьку чутливість і специфічність. 5.5. Ключові симптоми Дорослі: гастроінтестинальні симптоми • Хронічна діарея • Втрата ваги • Анемія • Здуття живота • Стомлюваність і кволість Діти: гастроінтестинальні симптоми • Порушення швидкості росту, втрата ваги, належність до нижніх вагових або ростових центилів, слаба статура • Нудота • Діарея • Рецидивуючі болі в животі • М’язова слабість • Синдром подразненої кишки • Гіпопротеїнемія • Дратівливість і пригніченість Дорослі й діти: негастроінтестинальні симптоми • Недостатність заліза/анемія • Герпетиформний дерматит • Периферична нейропатія • Дефіцит фолієвої кислоти • Зниження щільності кісток • Непояснене безпліддя Ц можлива у випадках: • Непоясненого дефіциту фолієвої кислоти, заліза або вітаміну В12. | |
| Просмотров: 445 | Загрузок: 8 | Рейтинг: 0.0/0 | |
| Всего комментариев: 0 | |